2022年4月，国家药品监督管理局正式批准盐酸伊立替康脂质体注射液上市，与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）联合用于治疗接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者，为胰腺癌患者带来了新的曙光。伊立替康是喜树碱的一种半合成衍生物，属于第一个特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。除伊立替康外，现已开发的喜树碱类抗肿瘤药物还有其它多款产品应用于临床。
喜树碱的起源
喜树碱（Camptothecin，CPT）为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱，是除紫杉醇之外研究最多的天然抗肿瘤药物之一，主要存在于在我国特有的珙桐科植物喜树的果实或根皮中。
喜树，别名旱莲、水栗、千丈树等，是一种高大落叶乔木，常生长于海拔1000米以下的林边或溪边。因野生资源日渐稀少，1999年喜树被列为我国第一批国家重点保护野生植物。《浙江民间常用草药》中记载，喜树的根皮具有清热解毒，散结消肿之功效，果实具有活血化瘀之功效，常用来煎汤内服或者是研末吞服，治疗牛皮癣、疮肿等症状。
1966年美国国家癌症研究所的Wall等人首次从我国引种的喜树树皮和树干中分离得到一种五环单萜生物碱，这是对喜树碱的最早研究。1967-1970年，研究者发现该生物碱在体外对Hela细胞（宫颈癌细胞的细胞系）、L1210细胞（小鼠淋巴细胞白血病细胞）及啮齿类动物显示出较强的抗肿瘤活性，这引发了科学界对植物喜树和喜树碱类化合物的研究热潮。药理实验表明，喜树碱对胃癌、直肠癌和白血病等多种恶性肿瘤均有一定的疗效。但是，由于该生物碱易产生恶心、呕吐、腹泻、脱发等副作用，并且其水溶性差，制成水溶性的钠盐后抗肿瘤活性降低等原因，使得喜树碱的临床研究于20世纪70年代中后期几乎停滞不前。
直至1985年，Hsiang等人发现喜树碱及衍生物是以拓扑异构酶（Topoisomerase I，Topo I）为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的机理后，才又一次引起人们的广泛关注，许多衍生物应运而生，成为抗癌领域研究的新热点。
喜树碱类抗肿瘤药物的开发
喜树碱为不溶于酸不溶于水的中性生物碱，也很难溶于一般的有机溶剂。对光和热敏感，光照会影响喜树碱的吸光度，避光则保持稳定，而加热则会使喜树碱分解。室温下经稀碱处理，容易开环成水溶性羧酸盐，酸化则又重新内酯化成环。缓冲盐中，pH＞7.4时以开环的羧酸盐为主，与人血清白蛋白有较大的亲和力，可减少细胞摄取，甚至引发严重毒副反应；pH＜4.5时以内酯形式为主，具有抗肿瘤活性。
自从发现喜树碱具有拓扑异构酶Ⅰ抑制作用以来，人们一直致力于寻找高效、低毒的喜树碱衍生物，至今已经有一系列半合成和全合成的喜树碱衍生物出现并进入临床应用或临床试验阶段。最早开始研究的衍生物是10-羟基喜树碱（HCPT），是由我国科学家在20世纪70年代自主研制的抗肿瘤药物，对多种恶性肿瘤有效，目前除应用于消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤外，对白血病等其他肿瘤也有良好治疗作用。
此后，伊立替康、拓扑替康、贝洛替康等新一代喜树碱类药物陆续获批上市用于肿瘤治疗。伊立替康，FDA首次批准日期是1994年，为结直肠癌一线治疗药物；拓扑替康，FDA首次批准日期是1996年，用于二线治疗小细胞肺癌和卵巢癌；贝洛替康也于2005年在韩国被批准，用于小细胞肺癌和卵巢癌的治疗。以上喜树碱类衍生物被批准后，不断拓展适应症和剂型的研究也取得了一定的成果。
喜树碱新用途研究
最新有研究发现喜树碱或许还具有减肥的功效。在小鼠实验中，喜树碱能够促进生长分化因子15（GDF 15）表达水平，从而抑制小鼠的食物摄入，明显减轻小鼠的体重。实验数据表明，喜树碱可能对肥胖及其相关的代谢紊乱有治疗益处，当然还需要进一步的研究评估其有效性和安全性，以促进该药物的转化应用，这为开发抗肥胖药物提供了一条有希望的新途径。
结语
喜树碱类化合物是临床中应用的唯一的拓扑异构酶Ⅰ特异性抑制剂，对生长缓慢的实体瘤有良好的疗效，因此喜树碱及其衍生物的开发利用发展潜力巨大。伴随新的药物递送技术的发展，更适宜的药物剂型和更方便的给药途径能够给喜树碱类药物带来更良好的疗效和更可控的安全性，有望在治疗中取得更加瞩目的成果。
参考文献：
1.刘丹,张龙,达飞,等.新型喜树碱类抗癌药物的研究进展[J].现代生物医学进展,2016,16(5):990-992.
2.王小淑,许丽丽,侯星,等.喜树碱及其衍生物的研究概况[J].化学通报,2022,85(8):943-950.
3.石攻玉.背后的故事—喜树碱.药物递送,2022-05-06.
