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口服降糖药的“老大”

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磺酰脲类促胰岛素分泌药作为口服降糖药的“老大”,其降糖作用也发现于偶然,自1928年青霉素被发现和1935年磺胺药问世以后,科学家对抗菌药物的研究热情高涨。1941年,法国化学家合成了一系列的磺胺类化合物,其后,又把磺酰胺类结构加上N基修饰成磺酰脲类,并发现磺酰脲类中异丙基噻二唑对伤寒杆菌有轻度的抑制作用。

磺酰脲类促胰岛素分泌药的发现过程

1940年6月,法国全境被纳粹德国占领。处于战争状态的南部蒙彼利埃市由于食物短缺,许多人食用腐烂、不洁食品,患上伤寒。蒙彼利埃市大学的一名医生自愿为患者治疗,他选择异丙基噻二唑给病人服用,剂量一日12克,发现大多数患者在用药后出现震颤、神经失调、发抖、出汗、饥饿等症状,甚至个别病例死亡。但同时他又发现,对这些急症者静脉注射50%葡萄糖液,患者又恢复至正常。他莫名其妙,一头雾水,带着问题就去咨询同校的医生奥古斯特,幸运的是,师兄在1933年即研究过胰岛素精蛋白锌,并对切除胰腺的糖尿病狗模型非常熟悉,告诉他所阐述的反应可能是低血糖反应,而非伤寒症状,其中死者所出现的是低血糖休克。

 

解惑了师弟的疑问后,奥古斯特并没放弃探索,他花费数年时间进行系统的对比性的动物实验,结果发现一些磺酰脲类药可使狗的血糖水平下降,但切除胰腺后再给予磺酰脲类药,血糖却没下降,提示此类药物通过调节胰岛功能来发挥降糖作用。经动物实验确证,奥古斯特于1944年发表论文,推荐异丙基噻二唑作为降糖药在临床使用。由于当时欧亚大陆正处于战争,食物短缺、物资匮乏、糖尿病或高血糖症者十分罕见,降糖药并非科研的热点,加之药物副作用较大,这一成果并未引起全球同行们的关注。

直至1952年,德国医生汉克莱松在门诊中发现了磺酰脲类中氨磺丁脲在治疗各种细菌感染时能致患者血糖降低、震颤、出汗等低血糖反应。并把相关的资料给了德国萨克森州首府德雷斯顿的一家药业公司。该企业的首席化学家拿着资料从东德去了西德的曼海姆市,并合成了氨磺丁脲。

1954年,两位医学家先后在动物实验中验证了氨磺丁脲的降糖作用,又迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现,氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者2型糖尿病的血糖和尿糖水平。后来,氨磺丁脲由法国药业公司推向市场。

 

在此基础上,科学家还合成了甲苯磺丁脲和氯磺丙脲,这两种药物在美国的使用更为普遍。1955-1966年,众多第一代磺酰脲类药甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲降糖药被研制用于临床,随之,第二代磺酰脲类药格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和第三代磺酰脲类药格列美脲陆续问世,占据了口服降糖药市场的半壁河山。

20年后,医药学家们归纳了磺酰脲类促胰岛素分泌药的作用机制和优势:(1)通过刺激胰岛-β细胞的功能,促进胰岛素分泌,增加体内的胰岛素水平而降糖。临床研究显示,磺酰脲类药可使糖合血红蛋白反映近期3个月的平均血糖水平降低1%-2%,是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病者的用药。(2)适合中国国情,一是中国人群中2型糖尿病者伴随β-细胞功能受损的比例较之发达国家为多;二是磺酰脲类药物美价廉,在我国降糖药的应用频率和数量上,比例高于50%。(3)作用快,可作为非超重、不肥胖的2型糖尿病者的一线用药。(4)亚洲糖尿病患者的胰岛β-细胞分泌缺陷较为严重,而欧洲糖尿病患者则胰岛素抵抗较为明显。而我国的糖尿病患者中,胰岛β-细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗状况均较多见,约占50%和90%。(5)降糖作用确切,强度较大,作用持续时间长,可控制餐前血糖水平。(6)可改善胰岛素受体功能,增加周围组织对胰岛素的敏感性,干扰胰岛素酶对胰岛素的破坏,延长胰岛素血浆半衰期。

 

磺酰脲类促胰岛素分泌药也有禁忌证:(1)1型糖尿病者不宜服用。(2)对磺胺药过敏者禁用。(3)常见低血糖反应,须在进餐前30分钟或餐中即刻服用(4)可增加患者体重,对体型肥胖的2型糖尿病者不宜选服。(5) 磺酰脲类促胰岛素分泌可能有继发失效现象,即糖尿病者在初始的1个月或更长的时间后,血糖水平控制较为满意,以后疗效渐降,以至于出现显著的高血糖症,不得不更换或联合其他降糖药及胰岛素替代,继发性失效的发生率每年约为5%-15%。

常用磺酰脲类促胰岛素分泌药的剂量与服用时间

降糖药

每日剂量(毫克)

分服次数

最佳服用时间

甲苯磺丁脲

1000-2000毫克

(最大3000毫克/日)

2-3

餐前30分钟

格列本脲

5-10毫克

(最大15毫克/日)

1-2

餐前30分钟,如一日2次于早、晚餐前

格列齐特

80-240毫克

(最大320毫克/日)

1-3

早餐前30分钟,一日2次于早、晚餐前

一日3次于早、午、晚餐前30分钟

格列齐特缓释片

30-120毫克

(最大120毫克/日)

1

早餐前30分钟

格列吡嗪

5-15毫克

(最大30毫克/日)

2-3

一日2次于早、晚餐前,

一日3次于早午、晚餐前30分钟

格列吡嗪控释片

5-15毫克

(最大20毫克/日)

1

早餐前与食物同服

格列喹酮

90-120毫克

(最大180毫克/日)

2-3

餐前30分钟,日剂量>180毫克分为3次

格列美脲

1-4毫克

(最大6毫克/日)

1

早餐前或每日第一次就餐时

 

文章作者:

北京大学第四临床医学院,北京积水潭医院张石革

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