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活了250万年,它从“垃圾树”变成了一线抗癌药

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紫杉亦称红豆杉、赤柏松,为一种常绿乔木,全身是宝,地栽高达25米,为世界的珍稀树种,属于濒临灭绝的国家一级保护植物,因此,紫杉也被称为植物王国的“活化石”。在地球上,紫杉可追寻出250万年历史,原来仅可观赏,但现在是集观赏和制药(抗肿瘤药)于一身,价格昂贵,因而具有“生物黄金”或“植物界的熊猫”之称。

 

1.紫杉醇的发现过程

1962年8月,美国农业部的巴克雷博士和三位美国哈佛大学研究生去吉福德公园考察,发现海拔1500多米的太平洋红豆杉,果实红色诱人,常常有孩子误食而中毒,家畜吃了树叶也会呕吐,当地人把它叫做“垃圾树”。

1967年6月,美国北卡罗莱纳州三角研究所的杜瓦博士和瓦尼博士从太平洋红豆杉中分离出了一种化合物(紫杉醇)并发现它具有广泛的抗癌作用,并在1971年发表了这一研究成果。紫杉醇分子是一个极其复杂的四环二萜类化合物。尽管紫杉醇对在组织培养中的恶性肿瘤实验中显示了极强的细胞毒性,但在被发现之后的近十年来并未能引起人们的足够重视。这主要源于三个方面的制约:首先紫杉的资源(零散分布于北半球)极为有限,没有形成规模巨大的自然的紫杉林,且联合国明令严禁采伐。其次,提纯数量极微,在12公斤紫杉树皮中仅可提炼出0.5克的纯品。再者,紫杉醇的水溶性较差,水溶性对抗癌药十分重要,但紫杉醇在水中几乎不能溶解(最大溶解度约是1升水中仅可溶解20毫克),静脉注射或滴注给药极不方便。于是,研发人员把研究方向定格于两块,一是寻求化学合成的紫杉醇;二是确定其治疗癌症的临床疗效。

 

2.紫杉醇独特的活性作用机制

1979年,爱尔伯特爱因斯坦医学院的苏珊霍尔维茨报道了紫杉醇独特的活性作用机制,使它进入了成为一类新的肿瘤化疗药的雏形—抑制癌症细胞的分裂,阻止微管蛋白聚合成微管,阻止癌细胞的繁殖而发挥抗癌作用。

人或动物的真核细胞(含有真核或被核膜包围的核的细胞)中,普遍存在的一种纤维结构,外形笔直,横切面呈圆管型,叫做微管。横管具有聚合和解聚的功能,可在维持细胞的形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。而组成微管的蛋白质则称为微管蛋白,而细胞有丝分裂(包括癌细胞)与微管蛋白有着密切的关系。细胞有丝分裂后,这些微管又重新解聚成微管蛋白,瓦解和抑制微管可能优先杀灭异常分裂的细胞(癌细胞),一些重要的抗癌药如秋水仙碱、长春碱、长春新碱等都是通过阻止微管蛋白重新聚合而起到抗癌作用的。

 

以上研究重新激发了人们对紫杉醇进一步研究开发的热情。同期,约翰霍普金斯大学医学院报道了紫杉醇对晚期卵巢癌的惊人疗效。1990年,美国国家癌症研究所联合美国一家药业公司共同对紫杉醇进行开发(通过化学方法合成),使其产业化。1992年12月,紫杉醇通过美国食品药品管理局的批准,成为晚期卵巢癌的治疗药,随后又批准用于治疗乳腺癌。今天,紫杉醇已经被成功地广泛应用于包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌与艾滋病相关性卡波氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。而且紫杉醇对其它肿瘤的疗效正在被进一步研究,证明它对其它的多种肿瘤也有潜在的疗效。

紫杉醇和后续研发的多西他,成为抗肿瘤的新的成员,攻击癌症的靶位新颖,效果确切,多西他赛的水溶性比紫杉醇更好,毒性较小,抗肿瘤谱更为广泛。当前,恶性肿瘤(癌症)已成为我国居民的主要慢病之一,严重威胁着人类的健康和生存,发病率和致死率逐年攀高,每10万例人群中有286例罹患,每10万例患者中,181例死亡(大约每分钟死亡6例),因此,抗癌药的研发和合理应用成为重中之重的课题。

 

3.使用紫杉醇注意事项

使用紫杉醇期间宜注意:

治疗前使用地塞米松、苯海拉明和H2受体阻断剂预防过敏反应。

骨髓抑制是剂量限制性毒性反应,治疗期间应密切监测血象。

输注期间若出现神经传导异常,应密切观察,必要时给予治疗。

肝功能不全者慎用。

哺乳期妇女于用药期间应停止哺乳。

紫杉醇溶液不应接触聚氯乙烯塑料(PVC)装置、导管或器械。静脉滴注时间宜大于3个小时。

单药治疗一次135-200mg/m²,在抗贫血药(G-CSF) 的支持下剂量可达250mg/m²。联合用药一次135-175mg/m²,每隔3-4周给药1次。应在治疗前12小时及6小时口服地塞米松20毫克,治疗前30-60分钟肌内注射苯海拉明50毫克,以及治疗前30-60分钟静脉注射西咪替丁300毫克或雷尼替丁50毫克。借以预防紫杉醇的特殊溶媒聚乙烯醇蓖麻油可能导致严重超敏反应的发生。

 

       文章作者:

       北京大学第四临床医学院,北京积水潭医院张石革

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