“成也萧何，败也萧何”，说的是秦末汉初的大将韩信一生沉浮、荣辱全系于宰相萧何一身。其实，药物研发中也有两种异构体既带来了悲剧也带来了独特的药效，沙利度胺历经半个世纪的故事耐人寻味，前世魔鬼，后世天使，科学而理性的人类不应盲目相信什么，但也不会全盘否定什么。
1.“反应停”事件
1953年，瑞士一家制药公司在研发抗菌药物时合成了一种化合物沙利度胺，因没有强大的抗菌药物活性而被放弃。但德国一家制药公司继续进行研发，发现它对中枢神经系统有抑制作用，用来作为镇静药以治疗妊娠初期妇女的恶心、呕吐、失眠、食欲减退等反应，并以商品名“反应停”作为非处方药销售。由于疗效确切、价格便宜，又恰逢“二战”后人类生育高峰，不久便被推广在欧美、非洲、澳大利亚和日本上市，且用量极大，据报道，在1959年德国每天约有100多万名妇女服用，每月销售量达1吨之多，先后在全球有46个国家应用(包括中国的港澳地区)。
1961年10月，在德国柏林举办的妇产学科国际会议上，3位德国医师在报告中谈及最近发生的一些海豹肢畸形胎儿病例，引起了大家的高度重视，以后其他地区陆续也有报告。1962年3月，澳大利亚妇产科医生威廉米切尔在《柳叶刀》杂志上发表文章，将畸胎儿命名为“海豹胎”。通过长时间的流行病学调查，证明这种畸形与畸胎儿的妈妈在妊娠期间服用“反应停”密切相关。
截至1963年，在世界各地，如德国、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生多达1.2万名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。此外，“反应停”还引起有时能威胁生命的多发性神经炎1300多例。其危害震惊全球，史称“反应停”事件，是人类药物史上最大不良事件。
科学家们对生态学研究后发现，药品销售期和畸形胎儿病例出生数量的时间分布图，“反应停”的销售总量曲线的峰时(1959年底-1960年初)与畸胎出生曲线的的峰时(1960年底-1961年初)间隔，整整为一个孕期。而停止应用“反应停”10个月后，畸胎也不再出现，时间间隔也是整整一个孕期。由此，确证由该药品所致的生殖毒性无疑。
追述“反应停”事件的原因和教训，使人们清醒的认识到：①沙利度胺具有手性(结构的旋光性)，右旋异构体具有镇静作用；左旋异构体及代谢物(S)-N-邻苯二甲酰谷氨酰胺、(S)-N-邻苯二甲酰谷氨酸具极强胚胎毒素和致畸作用，是导致畸胎的罪魁祸首，但在当时并不明晰，药物的手性不同，疗效和毒性也不同。例如左氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星强4倍；左氨氯地平的降压效果优于氨氯地平2倍。②妊娠早期(怀孕后初始28周内)处于胎儿器官的分化期，用药可致畸胎或畸形，妊娠期妇女用药时需避免使用致畸药、哺乳期妇女用药需考虑对乳儿的影响。
“反应停”事件后德国制药公司支付了高达1.1亿的赔偿金，但致畸伤害对幸存者来说是长久的，直至2010年该公司仍在追加赔偿金，2012年，该公司总裁终于出面向受害者道歉。但沙利度胺的故事仍未完结。
2.从“魔鬼药”到“天使药”
1965年3月，一名以色列医生发现沙利度胺对治疗麻风结节性红斑疗效显著，使沙利度胺再次受到全球关注。1979年5月，沙利度胺被发现是一种强大的抗新生血管生成药，能抑制肿瘤组织中血管的生长。1969年和1971年，两项随机、双盲、对照的临床试验，证实沙利度胺对麻风性结节性红斑的疗效；随后又有32项研究一致报告使用沙利度胺成功治疗中、重度麻风性结节性红斑的皮肤症状，共纳入1600多名患者。
直到1998年，美国食品药品监管局终于批准沙利度胺进入市场。随着对沙利度胺的进一步研究，人们发现其具有抗炎、抗血管生成作用，可抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)的生成。目前，沙利度胺已用于治疗麻风、结节红斑、多发性骨髓瘤、黏膜溃疡、前列腺癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤等多种疾病。但对妊娠期、备孕期妇女是绝对不能服用的！
迄今，沙利度胺类似物来那度胺、泊马度胺作为一线药用于治疗多发性骨髓瘤，来那度胺2013年全球销售额达42.8亿美元，数年后来那度胺和泊马度胺可能突破100 亿美元。
伴随科学和认知的进展，才逐渐明晰沙利度胺的手性，抛弃了左旋体，右旋体又被重新用于治疗麻风病、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎，成为一个药品从“魔鬼药”到“天使药”的蜕变。
文章作者：
北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院张石革
