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糖尿病患者的救命药,原来是这样被发现的!

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糖尿病的治疗药物繁多,包括胰岛素和口服降糖药。控制血糖和降糖并非治疗的终极目的仅是一种手段,而是将糖尿病的并发症如:微血管病变、大血管并发症、糖尿病急性并发症的风险降到最低,进程延缓至最长。

 

1.什么是“糖尿病”?

一般空腹血糖正常值3.9-7.0mmol/L空腹血超过7.0mmol/L餐后血糖大于11.1mmol/L,则可诊断为糖尿病。其中1型糖尿病患者由于胰岛素分泌不足或几乎没有,须终身依靠补充外源性胰岛素替代治疗。鉴于糖尿病的治疗是综合性的,即所谓“五驾马车”,包括“饮食控制、药物、自我血糖监测、运动、糖尿病教育+抗应激、抗血小板”,齐头并进直至终身。但须注意的是,1型糖尿病不宜联合应用促胰岛素分泌药,如磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂、钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂。缘于1型糖尿病本身胰岛素已分泌极少或近枯竭,再促进胰岛素分泌和增加其敏感性的药品已属无的放矢、于事无补。

说起胰岛素,其实就是人体胰岛细胞所分泌的一种激素,胰腺的β-胰岛细胞每日分泌胰岛素大约50U(正常人胰岛细胞储备约200U),其分泌有时辰节律(时辰性),清晨开始升高,午后达高峰,凌晨跌入低谷;同时胰岛素的分泌与进餐有关,3餐后分别出现3次血糖高峰,刺激胰岛素的分泌,血浆中的胰岛素浓度由20U/ml而上升到50-150U/ml

 

2.胰岛素的发现过程

追述胰岛素的发现,必须提及一个人——加拿大西安大略医学院的生理学家弗雷德里克班廷,1920年10月末的一个夜晚,他为第二天讲授的生理学备课,涉及胰腺功能时,他发现现有的教材和文献对问题的阐述均不够细致,甚至前后矛盾。他十分困惑,第二天就去图书馆查阅新的文献,其中一篇论文吸引了他的眼球。作者描述一只比格犬的胰腺导管被结石完全阻塞后,所有的胰腺细胞均已萎缩,而多数胰岛细胞却完好无损,但动物并未出现1型糖尿病的症状(食多、饮多、尿多)。

于是,班廷眼前一亮、茅塞顿开。他意识到,胰腺中所分泌的某种物质是否有可能影响到血糖的波动。班廷十分执着,他牵来几只狗把胰腺导管结扎,每隔4周取出萎缩后的胰腺,提取其中的成分,注入动物体内,来验证能否降低动物的血糖水平,但研究并未成功。班廷并不死心,他破釜沉舟,卖掉了自己的住房和汽车,筹来资金继续坚持研究。

1921年7月,他终于发现,切除胰腺的犬出现糖尿病的症状,血糖水平升高,他就把萎缩的胰腺提取液给狗注射,使其恢复活力,并检测狗的血糖和尿糖水平,结果他大喜过望,20只犬的尿糖为零,血糖降至正常,他成功了。缘于胰腺的细胞中有一种激素分泌—胰岛素。1955年英国的生化学家桑格确定了胰岛素的结构和氨基酸的排序;1965年中国科学院上海科研所在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究的基础上,开始探索用化学方法合成胰岛素,于1965年9月17日完成了结晶牛胰岛素的全合成,轰动了全球。

 

胰岛素的发现与人工合成成为20世纪最伟大的科学发现,为人类治疗糖尿病提供了精准的武器,班廷因此获得了诺贝尔医学奖,后人也将班廷的生日11月14日定为“世界糖尿病日”。

3.胰岛素的种类

初始外源性胰岛素的生产,由动物胰腺中提取,鉴于提取的纯度较低,混有许多杂质,可致发生过敏、疼痛、脓肿等反应。历经几十年的研究,迄今使用的胰岛素有3种:①动物胰岛素(猪或牛)②生物合成胰岛素③人胰岛素,运用基因工程技术,通过使细菌和酵母菌发酵,生产出人胰岛素,提纯到99.9%的纯度,主要以注射给药。另口服、鼻腔、口腔喷雾、胰岛素泵、阴道给药的胰岛素制剂也在研究之中。体内胰岛素的分泌分为两个部分,一部分为了帮助维持空腹血糖正常而分泌的胰岛素,称为基础胰岛素;另一部分则是为了降低餐后血糖升高、维持餐后血糖正常而分泌的胰岛素,称为餐时胰岛素。

时间推移至21世纪初,研发胰岛素类似物,共约几十种,按起效(降糖维持时间)速度分为超短效、短效、中效、长效、超长效胰岛素;此外,预先混合胰岛素制剂为一类把不同类别的胰岛素(短效+中效)预先按一定比例混合的制剂,包括低预混、中预混制剂。即以短效(重组人胰岛素)+中效制剂(蛋白锌重组胰岛素)进行不同比例的混合,产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素制剂,可同时具有短效和中效胰岛素的作用(叠加作用),其使用方便,可减少临时使用时混合所造成的剂量不准确的缺点。

 

       低预混制剂一般按30%短效胰岛素+70%中效胰岛素混合;中预混制剂按50%短效胰岛素+50%中效胰岛素混合。预混胰岛素制剂的共同特点是具有双时相的作用(短效、中效),即混合后两种胰岛素各自发挥作用,相当于一次注射短效和中效胰岛素,不需要临时配制,使用方便,适用于采用生活方式干预及两种口服降糖药有效最大剂量治疗后空腹血糖≥7.0mmol/L的糖尿病患者(需注射速效+中效胰岛素),尤其适合视力差、文化水平较低或老年患者,一日仅需注射1-2次(早、晚)。起始剂量按一日0.2-0.4 U/kg一日10-12U,等分于早、晚餐前注射。

4.如何正确地注射胰岛素?

①注射胰岛素宜在餐前15-30分钟,注射后就餐。

②不同情况下注射胰岛素的时间可调整。注射时如血糖偏高,宜选择腹部注射或注射稍深一些,适当延长注射和进餐的间隔;注射后不能按时就餐,选择上臂或臀部,注射浅一些;注射时血糖正常,可选择任何部位,正常进餐。

③腹部注射吸收最快,其次为前臂外侧,再次为股外侧、臀、双上臂外侧,均是注射适宜的部位。

④一次注射时须变换注射部位(胰岛素本身是一种生长因子,反复在同一部位注射,会致该注射部位的皮下脂肪层增生,而产生硬结或脂肪肉瘤)。

⑤两次注射点宜间隔1-2厘米,以确保胰岛素稳定吸收。

⑥使用胰岛素笔注射完毕后,针头应在皮下停留5-10秒,以保胰岛素完全注入。

⑦为保证将胰岛素注射到位皮下,若使用较长的注射针头或注射器时,须把皮肤捏起并以45度角度注射,采用笔芯注射时无须捏起皮肤,直接注射即可。将活塞完全推压至底后,针头需在皮肤内停留10秒钟,先拔出针头再松开皮褶。

⑧注射部位依次可选腹部(除外脐周5厘米内,在肚脐周围大约一个巴掌宽的部位)、上臂外侧(手臂三角肌下外侧)、大腿前侧和外侧、臀部。上述部位皮下的脂肪组织有利于胰岛素的吸收,神经末梢分布也少,注射后的疼痛或不适感觉也相对较少。

注射胰岛素后,在驾驶过程中有可能发生低血糖反应的风险,应即停止驾驶或寻求代驾。

⑩胰岛素是一种蛋白制剂,要求保存于冷处(2-10℃),不可冷冻(冻结后的蛋白质变性,失去降糖效果);胰岛素在未用前,应储存在2-10℃环境中,一旦安装到笔上就应在室温存放,存放时间可达4周,且不宜带进飞机行李中托运。

 

文章作者:

北京大学第四临床医学院,北京积水潭医院张石革

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