器官移植术是将健康的器官移植到另一个人体内使之迅速恢复功能的手术,目的是代偿受者相应器官因致命性疾病或损伤而丧失的功能。但移植的器官对于人体来说终究属于外来物,免疫系统会发生排斥反应,且会相继识别、对抗和清除异物。因此,器官移植后,需要终身服用抗排异药。对抗排异对抗感染,也是器官移植医生必须掌握的技术,这十分棘手,一着不慎面对的就是器官移植失败甚至患者死亡。
复活节岛考察的意外收获
1964年,世界卫生组织和加拿大医学会组织一支考察探测队,来到南太平洋一座与世隔绝的孤岛——复活节岛。这个小岛于1722年被荷兰探险队发现,岛上耸立着1000余尊古代巨大石像,据说距今已有2000多年了,这更增加了小岛的神秘。考察队中有一位微生物学家乔治诺格拉德,凭着职业敏感性,他发现了一个离奇的现象,复活节岛上的人饲养牲畜,骏马极多,当地人走路不穿鞋子,但从来也没有发生过感染破伤风的病例。
破伤风属于一种感染性疾病,破伤风梭菌广泛存在于土壤和动物粪便中,由接触牛、马、狗、昆虫或由利器穿刺皮肤而发生感染,破伤风梭菌经由皮肤或黏膜伤口侵入人体,在缺氧环境下生长和繁殖,并分泌毒素,引起肌肉痉挛(肌强直、牙关紧闭、痉挛,甚至无法自主动作)的一种特异性感染,若不及时救治其病死率接近100%。
对此,乔治诺格拉德感到匪夷所思:破伤风梭菌这种致命的感染在有马匹的地方经常发生,赤脚走路又极大地增加接触破伤风孢子的机会,但为何当地人却不被感染?
为解除疑惑,乔治诺格拉德独自延长了考察时间。他在小岛上留了下来,先后采集了60份土壤样本送检,却仅在1份样本中发现了破伤风孢子,随后他又把上述样本交付加拿大的一家制药公司,并从中找到了一种化学物——雷帕霉素。
器官移植者的福音——雷帕霉素
雷帕霉素属于土壤中链霉菌所分离的一种物质,具有强大的抗炎、抗排异、抗肿瘤作用。制药公司在确定其结构并进行修饰后,研制出一种新型抗排异药。为了纪念发现它的这一历程,乔治诺格拉德选取当地对复活节岛的称谓Repa Nui,将其命名为Rapamycin(雷帕霉素),后又改称西罗莫司。
西罗莫司对人体免疫系统T细胞的活化、抗原应答、细胞因子激活有关的增殖可起到抑制作用,抑制抗体的产生从而抑制器官移植后的排异反应。其与糖皮质激素、环孢素免疫抑制药联合应用,可降低肾移植急性排异率约60%。国外一项研究中有525例肾移植后患者,术后接受西罗莫司+环孢素+糖皮质激素联合治疗,将术后3个月的430例患者随机分成两组,其中,一组继续采用原方案治疗,另一组仅用西罗莫司治疗,以观察抗排异的疗效差异。结果在12、24和36个月后,两组排异反应发生率分别为9.8%和4.2%、9.8%和5.1%、10.2%和5.6%,西罗莫司组排异反应发生率显著低于联合治疗方案组,疗效优于传统治疗。1999年,美国FDA批准西罗莫司上市,为器官移植者带来了福音。
西罗莫司属于强效、新颖的免疫抑制剂,免疫活性强,超越了以往的环孢素、他克莫司等药。西罗莫斯具有广泛的药理活性,除可抗炎、对抗真菌、对抗器官移植后的排异反应外,尚可用做经皮冠状动脉内支架术导管涂层、老年性痴呆、帕金森病、肿瘤的靶向治疗药。2009年美国《科学》杂志将它评为10大年度科学进展成就之一。近期,科学家又发现其有抗衰老作用,在动物试验中可使白鼠的寿命延长9%-13%。
使用西罗莫司的注意事项
1. 西罗莫司可能引起甘油三酯、胆固醇水平升高,服用期间宜密切监测血脂变化,必要时服用他汀类调节血脂药;
2. 鉴于缺乏妊娠期女性的安全资料,备孕者应在治疗初始、治疗期间、停药后12周,采取有效的避孕措施;妊娠及哺乳期女性慎用;
3. 过敏者禁用;
4. 免疫治疗和应对感染是一对天生的矛盾,用药期间可增加感染(皮肤、肺、泌尿道感染或菌血症)的易感性。因为一旦免疫降低,人体的抵抗力就会变低,感染就容易发生。因此,应注意卫生和对感染的防范;
5. 需按药品说明书服用及储存药品;
6. 西柚汁可干扰本品的代谢和排泄,不宜同时饮用。
文章作者:
北京大学第四临床医学院,北京积水潭医院张石革