每一个新药的研发，背后都有一段神奇的故事。奥司他韦的研发之路同样异常艰辛并富有传奇，表现出了科学家和管理者的智慧、果断和执着。或许从中能发现和领悟出一些对人生的启迪，一个新药的研发灵感或许会因偶然事件触发而瞬间闪现，但灵感背后的知识沉积和专业嗅觉则非一日之功。
源自海报的研发灵感
20世纪90年代，人类对付流感病毒的药物仅有两种，即金刚烷胺和金刚烷乙胺。但这两种药都具有严重的不良反应，如诱发癫痫发作、高血压或体位性低血压、产后泌乳等，且仅对两类流感病毒的其中一类即甲型有效。更为糟糕的是服用这两种药几天后，病毒便会产生耐药性。同时，由于流感病毒几乎每年都发生变异，因而这两种药物的作用也十分有限。
此前，科学家对流感病毒的分子结构已经有了较为全面的认识，发现流感病毒表面有一种神经氨酸酶在病毒的生命周期中扮演了重要角色，通过抑制神经氨酸酶的活性可阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链，从而对抗流感。
1992年10月14日，抗微生物制剂和化疗跨学科会议年会在美国洛杉矶市召开，来自加州一家公司研究部的主任比朔夫贝格尔参加了会议。在听完一场会议报告后，他辗转来到了海报展板前浏览，其中澳大利亚莫纳什大学科研人员的一幅海报吸引了他，海报中介绍了由澳大利亚生技公司发明的一种化合物，在小鼠体内可抑制流感病毒的复制。而这家公司已授权将其开发上市，即扎那米韦。当时，比朔夫贝格尔正在不断寻找新的研发思路，而这个海报给他留下了极为深刻的印象。
奥司他韦的研发及其抗病毒机制
有着深厚化学和酶学功底的比朔夫贝格尔仔细研究了海报的结果后，开始坚信扎那米韦将可能成为真正意义上的抗病毒药。但仍有一个问题在困扰着他，那就是扎那米韦口服无效，因而不得不采取吸入给药，这应该是研究突破的关键细节，因此他决定投身于口服抗流感药的开发。1999年9月24日，就在流感季节来临前夕，奥司他韦在瑞士获得上市批准，4周后，在美国也获得批准。
奥司他韦对抗病毒的机制在于其可抑制病毒的神经氨酸酶，破坏病毒血凝素可识别的受体，神经氨酸酶所引发的这种酶反应是病毒从感染细胞释放的关键过程。可用于流感的预防和治疗，早期使用可降低流感的严重性，缩短流感病程1-3天，还可降低一些并发症如肺炎、支气管炎、心力衰竭等的发生率。
奥司他韦的活性代谢产物奥司他韦羧酸盐是强效的、选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通常用于甲、乙型流感病毒治疗，对甲型H1N1型流感和高致病性禽流感H5N1感染有防治作用。可用于成人和1岁及以上儿童的甲、乙型流感治疗，以及成人和13岁及以上青少年的甲、乙型流感预防。
有数据表明连续使用药物6周安全有效，在服药期间一直具有预防作用。肾功能不全者的服用剂量需由医生调整，不推荐用于终末期肾衰竭的患者，包括慢性定期血液透析、持续腹膜透析或肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者。
使用奥司他韦的注意事项
1. 鉴于流感症状的出现往往滞后于病毒颗粒的复制峰期，口服奥司他韦宜及早用药，在流感症状初始48小时内使用更为有效，即越早疗效越好；
2. 奥司他韦对过敏者禁用，妊娠及哺乳期妇女安全性不确定，一般不推荐使用；
3. 奥司他韦不能取代流感疫苗，其使用虽不影响每年疫苗的接种，但奥司他韦可抑制活疫苗病毒的复制，在使用减毒活流感疫苗2周内不应服用奥司他韦，在服用奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗，而三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。
奥司他韦的问世，为人类对抗流感增加了一种方法，但它也不应被过度神话，在不确定是否感染流感的情况下不建议使用它进行过度预防和治疗。对普通人来说，每年接种流感疫苗是最好的预防手段，请大家一定要在医生的指导下安全用药。
文章作者：
北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院张石革
