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永不言弃而得到的抗血小板药—氯吡格雷

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曾任美国副总统的共和党议员迪克切尼,在37岁那年在参选国会议员期间发生了第一次心肌梗死,后在1984年和1988又相继发生,并做了心脏搭桥术。2000年总统大选结束后,因计票异常,心急的迪克切尼第四次心梗住院接受手术。

出院后迪克切尼向媒体表示很快就可恢复日常工作,同时还透露了他将继续服用氯吡格雷,以预防心肌梗死的再次发生。

这位心梗过4次、成功经历了8年执政期的美国副总统,用他自己的话说是“一个不小的奇迹”,同时,也让氯吡格雷红了起来。

毫无疑问,以氯吡格雷为代表抗血小板药的出现,使得心血管疾病尤其是缺血性心脏病的治疗发生了本质性上的改变。


“千里挑一”选中的氯吡格雷

“成功是永不放弃尝试的结果”,用这句话来形容氯吡格雷的上市再恰当不过。

1978年,缘于阿司匹林抗血小板的启迪,另一个抗血小板药噻氯匹定上市,用于肾病及血液透析者的抗凝,但少数患者服后出现严重血液反应,包括白细胞、全血细胞、血小板计数减少及粒细胞缺乏等,迫使研发公司必须继续合成噻吩并吡啶衍生物,以获得剂量小、抗血小板活性高、毒性又低的第二代抗血小板药。

研发公司总共合成了1000多个噻氯匹定的类似物,在动物、志愿者中测试其抗血小板和抗血栓形成的作用,最后仅发现一个代号为PCR4099的试验药显示出更高药效和更好耐受性,其抗血小板活性为阿司匹林的100倍,而剂量仅为噻氯吡定的1/10

经过10年的研究,该药的右旋体被命名为氯吡格雷1998年上市,用于缺血性心血管事件二级预防(即预防心绞痛、卒中、心肌梗死的再次发作)。

一项研究中,19000多例动脉粥样硬化患者服用氯吡格雷在降低缺血性脑卒中、心肌梗死、血管性死亡风险上相比阿司匹林更为有效。进一步研究显示:氯吡格雷联合阿司匹林有更好的协同作用。

2001年,氯吡格雷获批在我国上市,与阿司匹林双抗治疗,解决了支架植入后引起的急性血栓问题,助力中国的心脏介入治疗走向成熟。迄今,我国约600万例以上急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和300多万例脑卒中患者因服用氯吡格雷而获益。


为何临床上有时需“双抗”

人体血液中的血小板体积很小,在凝血或出血时,血小板受到刺激,由静止相迅速转变为机能相,体积膨大黏度也增大,集聚成团状,以堵住破损的血管,体内同时启动凝血机制,这样一来,破损血管的出血就迅速止住了。

但对于动脉粥样硬化、脂质斑块、糖尿病、心绞痛、心肌梗死患者,更需要的是对抗血小板聚集,避免引起血栓。各种抗血小板药就是针对其中不同的酶或受体作用,阻滞血小板聚集。

众所周知,不同的抗血小板药是通过不同的靶位抑制血小板异常聚集。有时为了增强作用,拓宽拮抗血小板靶位,强力对抗血小板聚集,常常以两种抗血小板药联合,就叫做双联”,如阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+替格雷洛。

氯吡格雷易于吸收、起效快,300毫克后3小时血药浓度即可达血浆峰值。可用于急性心肌梗死、脑卒中、周围动脉病变患者,以减少缺血性脑卒中、心肌梗死和死亡等心脑血管事件的复合终点,也可用于急性冠状动脉综合征、冠状动脉支架置入术后预防支架内血栓形成。

对阿司匹林过敏或不耐受者,氯吡格雷可以替代,或与阿司匹林联合服用(双抗)。此类药物的使用应听从医生指导。


利弊参半,氯吡格雷的联合应用

抗血小板药同样是利弊参半,阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药的不良反应是诱发胃灼热、胃肠黏膜溃疡和出血、皮下出血,有时也可见牙龈、阴道、鼻腔出血或经期出血量增加。

原因有二:

一是作用机制的双重性,如阿司匹林可抑制环氧酶,拮抗血小板聚集,预防血栓形成,但抑制环氧酶也同时抑制了前列腺素这个胃肠黏膜的保护屏障,使胃肠黏膜失去了一层外衣,易受到酶、酸、寒热等物理刺激,发生溃疡或出血;

二是药物直接对黏膜的刺激。在生活上这叫有利有弊,在治疗上我们通常把它称为“治疗矛盾”。

为最大限度地减少上述不良反应,单独服用氯吡格雷或氯吡格雷+阿司匹林联合服用时,添加一种质子泵抑制剂以降低溃疡或出血的风险。

但氯吡格雷是一个前药,须体内经代谢为硫醇,才具药理作用,而质子泵抑制剂可抑制氯吡格雷转化为活性产物,抵销氯吡格雷的心血管保护作用,显著增加心血管不良事件及其再住院率,长期合用会增加心脏突发事件及病死率(约增加50%)。

为解决这一棘手问题,有以下建议:

1.服用氯吡格雷时,规避奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑,改用影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝;

2.两类药宜间隔服用,如晨起服用氯吡格雷,睡前服用雷贝拉唑;

3.选用不经CYP2C19代谢、几不受质子泵抑制剂影响的抗血小板药替格雷洛来替代。

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