乙型病毒性肝炎简称乙肝，由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致，通过非肠道传播，传染源为潜伏期患者，急、慢性乙肝患者及无症状的病毒携带者。其传播途径多种多样，有母婴传播、性传播、医源性传播（包括输血、注射、针刺等）及其他途径（如纹身、共用剃须刀或牙刷）传播。
乙肝的发作无季节性，一年四季均可发生，男性高于女性，农村高于城市，南方多于北方，在年龄中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）有两个高峰，一个为5-10岁，另一个为30-40岁。我国是乙肝患者大国（患病人数排序于世界首位），目前约有1亿例HBV携带者，2000万例乙型肝炎人群。
抗乙型肝炎病毒药尚负众望
众所周知，对抗HBV感染没有疗效确切的根治药，这与病毒的特性有关。乙肝病毒属于DNA病毒，进入肝细胞后，会在细胞核中形成共价闭合环状的DNA，半衰期极长，能稳定存在，很难从体内清除干净。再说，病毒没有细胞壁和胞膜，共同性极缺，药物攻击的靶位极少，难以寻找出广谱的抗病毒药。
目前治疗乙肝的药物多为核苷酸抗病毒药，如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦及注射用干扰素等，这些药能抑制乙肝病毒的复制，却不能进入细胞核破坏病毒的核酸，所以，仅能控制病情，不能根治乙肝。其原因在于：(1)对HBV的抑制作用并不专一。(2)拉米夫定原为抗艾滋病毒药，存在高变异耐药性，连续服用1年发生的变异率可达32%，一旦产生耐药其药效降低10000倍。(3)阿德福韦酯的耐药性也高，3年耐药率为6%-11%，且较大剂量时具有肾毒性。(4)服用恩替卡韦者在停止抗病毒治疗后，发生病情严重急性加重，另在细胞试验中发现，对拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦的显型敏感性降低8-30倍。(5)干扰素可激活细胞中的核糖核酸酶，但疗效有限，对乙型肝炎远期疗效仅为30%-60%，给药麻烦，需频繁注射。
两个新药点燃乙肝患者的希望
1987年，年仅29岁的美国毕业生迈克尔里奥丹在加利福尼亚州成立了一家生物医药公司。迈克尔里奥丹曾在菲律宾工作时曾不幸感染过登革热，被病毒虐得死去活来，因此，立志此生一定要研制抗病毒药。1996年，他担任该公司首席执行官，希望利用自己在核苷酸方面的研究专长开发出有效的抗病毒药。
1996年，用于治疗艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎药西多福韦获得美国FDA批文，该公司零成功史终于被打破。在艾滋病防治领域，突破性地实现了“全方案鸡尾酒疗法”，把抗艾滋药的四种药联合缩减到口服一片药。紧接着，直接抗丙肝药把丙肝的治愈率拔高到了空前水平，逼近100%。而后，该公司又瞄上了乙肝，目标像干掉丙肝一样，消灭乙肝。但这并不容易，和丙肝一样，乙肝病毒也是“难缠的小鬼”，乙肝最终可致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。
这家生物医药公司先后推出了两种抗乙肝病毒药，一是替诺福韦（TDF，中文名韦瑞德），再一个富马酸丙酚替诺福韦（TAF，中文名韦立得）。其中，后者被誉为“史上最强乙肝新药”、“乙肝患者的希望”，2016年11月10日由美国FDA批准上市，2018年11月8日获得中国药监局批准。服用剂量仅为替诺福韦的1/10，两种药都是核苷类逆转录酶抑制剂，只需口服每日1次，几乎没有耐药性。可有效、长期地抑制乙肝病毒的复制，从而避免肝功能进一步恶化，降低了肝硬化和肝癌的发生率，延长了患者寿命。
别让新药成为另一个“药神”
各种病毒外形上有极大的差异（如埃博拉病毒长得像丝线，新冠病毒长得像小球上面顶着皇冠），但都有一种核糖核酸（RNA）聚合酶。当病毒进入人体细胞后，它们以自身为模板释放出RNA聚合酶，在这种酶的帮助下，病毒才能完成将自己的遗传信息保存在人类DNA上、从而感染给宿主。这种在RNA指导下的DNA合成过程叫作逆转录，因为这与从DNA到RNA的人类基因的转录过程正好相反。反过来说，没有RNA聚合酶，新冠病毒和埃博拉病毒即使进入人体，也无法伤害人类。通俗地说，抑制逆转录酶就是不让病毒基因繁殖，令其“断子绝孙”。富马酸丙酚替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，进入肝细胞后，水解为替诺福韦，再被细胞内激酶磷酸化，成为具有药理活性的二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过HBV逆转录酶整合到病毒DNA中，从而阻断DNA链的合成。
研究显示的优势有：(1)具更大的血浆稳定性，能有效地将替诺福韦传递给肝细胞。(2)零耐药性可长达8年，一项3期研究的96周疗效和安全性表明替诺福韦艾拉酚胺富马酸没有发现耐药性，同时保持了较高的病毒抑制率。(3)剂量小，在与替诺福韦相同疗效下为其剂量的1/10。(4)具更大的血浆稳定性，能更有效地将替诺福韦传递给肝细胞。(5)有更好的骨骼和肾脏安全性，可降低骨质疏松症风险，减少肾损伤。
另外，一项对慢性HBV感染者随机按2:1比例接受富马酸丙酚替诺福韦一日25毫克或替诺福韦一日300毫克的治疗，连续96周，对HBeAg阳性患者的病毒抑制率分别为73%和75%。在治疗第96周时肝脏转氨酶ALP正常。患者在髋部和腰椎的骨密度降低明显小于接受替诺福韦治疗患者。2016年，国家启动医保谈判，把每盒药价由每月1500元降至530.4元(25mg×30片)，2018年纳入医保目录。但可肯定的是，富马酸丙酚替诺福韦在纳入医保目录之前，仍是普通家庭咬咬牙甚至放放血才能用的起的“神药”，但愿2018年度《我不是药神》的影片不再重演。
作者：
北京大学第四临床医学院 北京积水潭医院 张石革
