抑郁症属于心境障碍，伴随的情绪低落、兴趣缺失、思维缓慢、言语减少、失眠、厌食、呆懒、忧郁等症状就像魔障一样。女性远高于男性，春、秋季高发。抑郁症的发病率和伤残率高，严重危害着患者身心健康，是当今世界主要精神卫生问题。
目前，全球该病患者超过2.64亿例，每年有近80万例自杀身亡，成为青年组人群的第二大死因。而药物干预治疗，则是抑郁症非常重要的治疗手段。20世纪30年代，医学家结合证据分析，证实单胺类（俗称儿茶酚胺）是大脑中最要的神经传递物质，阻断单胺可诱发抑郁，激动单胺可缓解抑郁。单胺包括儿茶酚胺、吲哚胺两大类，其中儿茶酚胺类有多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素；吲哚胺主要是5-羟色胺。
由5-羟基色胺锁定了抗抑郁药的研发方向
5-羟色胺（又叫血清素）是一种能产生愉悦情绪的信使（神经传递物质），几乎影响到人体大脑活动的每一个方面，包括调节情绪、荷尔蒙分泌、精力、记忆力到塑造人生观。大脑中5-羟色胺水平较低的人群更易发生抑郁、冲动、酗酒、自杀、攻击及暴力行为。但女性的大脑合成5-羟色胺的速率仅是男性的一半，这点可有助于解释为何女性更易患上抑郁症。
随着年龄的增长，5-羟色胺作用通路的工作效率会出现下降，因为活化5-羟色胺的受体减少了。研究显示，60岁与30岁的人相比，大脑中5-羟色胺特异受体的数目已减少了60%，因此，更年期抑郁症者也为一般人的1-2倍。单胺氧化酶可催化5-羟色胺代谢成5-羟色醛由尿液排出体外。因此，抑制5-羟基色胺、去甲肾上腺素再摄取，抑制单胺氧化酶对5-羟色胺的代谢活性成为抗抑郁药的研发方向。
20世纪60年代，有一类三环类（结构上由两个苯环和一个杂环构成）抗抑郁药，可减少神经末梢（突触间隙中）对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，从而使脑内部位的去甲肾上腺素和5-羟色胺浓度增高，以增加突触间隙中单胺递质的浓度，来对抗抑郁。因而衍生了以丙咪嗪、阿米替林等为代表的几十种抗抑郁药。但三环类抗抑郁药具有明显的抗胆碱效应，治疗初期易出现口干、出汗、便秘、尿潴留、视物模糊、眼内压升高、心室颤动、心力衰竭或心动过速等副作用，利弊参半，在临床使用上受限。
寻找神奇的新药中也可见到华裔科学家的身影
科学家认为，5-羟色胺再摄取是提高抗抑郁药疗效的关键，把它锁定为切入点以寻求对心脏毒性更小的新药。1970年，华裔药学家与同事共同努力，对5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺的体外再吸收重新测试，在百余种受试物中发现一种化合物在体外抑制5-羟色胺的活性最强，对靶点的选择性高。两年半后，其同事在他研究的基础上确定了氟西汀的结构，1986年比利时首先获准，一年后被美国食药监管局批准上市，成为全球第一个5-羟色胺再摄取抑制剂。
氟西汀对突触前神经元有关5-羟色胺的再摄取可产生较强的抑制作用，且为选择性的、显著增加突触间隙的5-羟色胺传递信息的作用，从而缓解抑郁症或强迫症、肥胖症、暴食症以及经前紧张症、恐怖症、焦虑症、人格障碍、情感双向障碍、睡眠障碍等。
氟西汀可选择性抑制中枢神经对5-羟色胺的重吸收，在突触和血小板部位强烈抑制与5-羟色胺的再摄取，间接地延长和增加5-羟色胺的作用，改善和纠正精神抑郁和强迫状态，解除抑郁症所伴随的焦虑、失眠、头痛等症状。一项中国50家医院参与的临床研究，对1937例各种抑郁和心境障碍者服用氟西汀，结果显示氟西汀能显著降低抑郁量表总分及各因子分，治疗后4周已有显著疗效，对各类抑郁和心境障碍者均有效。
国外一项研究将416例强迫症患者随机分成4组，每日分别口服氟西汀20毫克、40毫克、60毫克或安慰剂（没有任何药理作用的安慰制剂），连续13周。应用强迫症状量表评定，结果3组给药组的总分比治疗前分别下降4.6、5.5和6.5分，而安慰剂组仅下降0.9分，差异显著。
“五朵金花”让饱受抑郁之苦的人们站了出来
随着氟西汀的成功，不少制药公司纷纷加入开发5-羟色胺再摄取抑制剂的行列。短短几年，帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰以及艾司西酞普兰相继问世，被临床美誉为抗抑郁药的“五朵金花”。后续又推出了右氟西汀，起效更快，效果更明显，安全性也更好。此外，氟西汀分散片可在口腔内迅速分散成无数细小颗粒，快速吸收入血，缩短了起效时间。“百优解”名副其实，让那些饱受抑郁之苦的人们勇敢地站出来，找回了原来的自我和快乐。
作者：
北京大学第四临床医学院 北京积水潭医院 张石革
